Técnicas de fabricación oral de disolver las películas

La fabricación de películas oral de disolución es hecha por diversos métodos tales como bastidor solvente, protuberancia del caliente-derretimiento, bastidor semisólido, protuberancia de la sólido-dispersión, y balanceo. Los autores discuten estos métodos y los diversos parámetros en los cuales se evalúen las películas de disolución.

2 de enero de 2011

Por los redactores farmacéuticos de la tecnología

Tecnología farmacéutica

Volumen 35, problema 1

Las películas finas orales o las películas oral de disolución (ODFs) proporcionan la liberación rápida de un ingrediente farmacéutico activo (API) cuando están colocadas en la lengua. ODFs proporciona una alternativa a las tabletas oral de desintegración. Estas formas de dosificación se ponen en la lengua o el cualquier tejido de la mucosa oral de un paciente. Cuando es mojada por la saliva, la película hidrata y se adhiere rápidamente sobre el sitio del uso. Se desintegra y disuelve para liberar la medicina para la absorción de la mucosa o, con modificaciones, permite rápidamente la absorción gastrointestinal oral con las propiedades de disolución rápida. Estas películas fueron lanzadas inicialmente como productos boca-que refrescaban que contenían los ingredientes tales como mentol y thymol. Estas películas están disponibles como productos respiración-que refrescan de Johnson & Johnson (Nuevo Brunswick, NJ) y de Wrigley (Chicago) en los Estados Unidos y la Europa y botas (Nottingham) en el Reino Unido. Zengen (Woodland Hills, CA) produce una tira chloraseptic del alivio en los E.E.U.U. para entregar el benzocaine, un anestésico local para tratar las gargantas doloridas.

Este ODFs contiene los polímeros filmógenos tales como celulosa del hydroxypropylmethyl (HPMC), celulosa hidroxipropil (la HPC), pullulan, celulosa carboximetil (CMC), pectina, almidón, acetato de polivinilo (PVA), y alginato del sodio. Los ingredientes adicionales se incorporan que incluyen los plastificantes, la dulcificación y sustancias aromáticas, agentes que colorean, agentes saliva-estimulantes, y a agentes de espesamiento. Las aplicaciones convenientes para rápidamente disolver las películas son entrega transdérmica del nicotina-reemplazo, y como drogas del antiulcer y del antihistamínico. Las drogas del antipsicótico y del dormir-desorden también son candidatos potenciales a los productos de la prescripción (1-4). Las ventajas de ODFs incluyen movilidad mejorada, la facilidad de la administración, la dosificación exacta, la rentabilidad, y la conformidad paciente mejorada.

Fabricación de ODFs

Uno o una combinación del proceso siguiente se puede utilizar en la fabricación de ODFs: bastidor solvente, bastidor semisólido, protuberancia del caliente-derretimiento (HME), protuberancia de la sólido-dispersión, y balanceo (1, 4). Los métodos más de uso general de fabricación de la película son bastidor solvente y HME.

método del Solvente-bastidor. El ODF se formula preferiblemente usando el método del solvente-bastidor, por el que los ingredientes solubles en agua estén disueltos para formar una solución clara, viscosa. El API y otros agentes se disuelven en cantidades más pequeñas en la solución, y se combinan con la droga a granel. Esta mezcla se añade a la solución acuosa, viscosa. El aire encerrado es quitado por vacío. La desventilación es necesaria obtener la propiedad uniforme y el grueso de la película. La solución resultante se echa como película, permitida secarse, y cortar en pedazos al tamaño deseado. Las propiedades del juego del API un papel crítico en la selección de un solvente conveniente. Las propiedades fisicoquímicas del API deben ser consideradas. Estas propiedades incluyen la compatibilidad del API con otros excipientes filmógenos, la compatibilidad con los solventes, la naturaleza polimórfica del API seleccionado, y la sensibilidad de temperatura. La fabricación y ODFs de empaquetado requiere la precaución especial ser tomada para controlar el efecto de la humedad. El cuadro 1 indica los factores críticos implicados en la fabricación de ODF usando el método del solvente-bastidor. La estabilidad de la película y sus propiedades mecánicas son afectadas perceptiblemente por la presencia de humedad. Otro factor que requiere control estricto es temperatura. Las condiciones de temperatura controladas se requieren para mantener la viscosidad de la sensibilidad de la solución y de temperatura del API (4).

Los tipos específicos de equipo tales como rodillos se requieren para verter la solución en una base inerte. La liquidación entre el rodillo y el substrato determina el grueso requerido de la película. El paso final, secando la película, quita el solvente y ayuda a obtener el producto final. Generalmente, el vidrio, el plástico, o las placas del Teflon se utilizan como base inerte para el bastidor de la película. Cuando la tecnología de fabricación se transfiere de escala de laboratorio a la escala de la producción, varios problemas pueden ser encontrados. Estos problemas pueden incluir el bastidor de la película, obteniendo el grueso uniforme de la película, y la sequedad apropiada de la muestra. La selección del tipo apropiado de secador es necesaria en el paso final de la sequedad.

Una vez que las películas son secadas, cortando, pelando, y empaquetando se hace. El tamaño y las formas convenientes de películas pueden ser cortados. Los tamaños comúnmente disponibles de películas son 3 x 2 cm2s y 2 x 2 cm2s. La selección del envase de empaquetado es un parámetro igualmente importante para el ODF. El envase de empaquetado debe proporcionar suficiente fuerza mecánica para proteger la película durante el envío y contra factores externos tales como temperatura y humedad. Dependiendo de las características de la película, los envases de unidad única y los dispensadores múltiples pueden ser seleccionados. Las películas embaladas se examinan antes de ser embalado en un envase del empaquetado secundario (4).

protuberancia del Caliente-derretimiento. HME es de uso general preparar los gránulos, las tabletas del sostener-lanzamiento, y los sistemas transdérmicos y transmucosal de la droga-entrega (5). El proceso de HME ha ganado recientemente renombre en la industria farmacéutica. De acuerdo con conocimiento de la industria de plásticos, los formulators pueden sacar las combinaciones de drogas, de polímeros, y de plastificantes en diversas formas finales para alcanzar perfiles deseados del droga-lanzamiento (5). Las películas de proceso de esta técnica implican el formar de un polímero en una película vía el proceso de calefacción bastante que con el método tradicional del solvente-bastidor (4).

Las ventajas de HME para la formación de la película incluyen el siguiente:

·Ninguna necesidad de utilizar el solvente o el agua

·Menos fases de tratamiento

·Las propiedades de la compresibilidad del API pueden no ser de importancia

·Buen mecanismo de la dispersión para las drogas mal solubles

·Una dispersión más uniforme de las partículas finas debido a la mezcla y la agitación intensas

·Menos energía comparada con métodos del alto-esquileo

·Basura mínima del producto

·Posibilidad de la escala-para arriba

·Buen control de los parámetros de funcionamiento.

En el proceso de HME, el API y otros excipientes se mezclan en un estado seco, se comienza el proceso de calefacción, y la masa fundida se saca fuera del extrusor del caliente-derretimiento. La ventaja de este proceso es la eliminación completa del solvente. Las películas se permiten refrescarse y se cortan al tamaño deseado. La temperatura alta usada en el proceso hace conveniente para las drogas termoestables. Las drogas que son sensibles a la temperatura no se pueden utilizar en este proceso.

La Tabla I compara el solvente-bastidor y HME para la fabricación de ODFs. El lanzamiento solvente es un proceso acuoso conveniente para las drogas termolábiles y termoestables con respecto a HME, que es anhidro y requiere las drogas termoestables. Repka y otros estudió la influencia del maleate de chlorpheniramine (CPM) en las películas tópicas de la HPC por HME (5). El CPM se ha divulgado para funcionar como un plastificante eficaz, un alargamiento de tal modo cada vez mayor del por ciento y una resistencia a la tensión de disminución de una manera dependiente de la concentración. El CPM también actúa como ayuda de proceso en la protuberancia de las películas del caliente-derretimiento permitiendo la película que procesa en temperaturas más bajas (6).

Una evaluación de HME y de las propiedades in vivo bioadhesive de las películas de la HPC que contenían siete añadidos del polímero en la epidermis de temas humanos fue realizada (7). Las películas de la HPC que contenían los añadidos con y sin los plastificantes fueron preparadas por HME. La incorporación de un carbomer (Carbopol 971P N-F, Lubrizol, Cleveland, OH) y del polycarbophil en las películas de la HPC aumentó la bioadhesión perceptiblemente. Muchos estudios fueron conducidos usando HME para preparar dispersiones sólidas. Fue divulgado que la protuberancia del derretimiento de componentes miscibles dio lugar a la formación amorfa de la sólido-solución, mientras que la protuberancia de un componente inmiscible llevó a la droga amorfa dispersa en un excipiente cristalino (8). El proceso ha sido útil en la preparación de dispersiones sólidas en un solo paso. Un extrusor consiste en dos porciones distintas. La primera parte consiste en un sistema de transportador que transporte el material y comunique un grado de mezcla distributiva. Una segunda parte, un sistema del tinte, forma los materiales en la forma requerida. La mezcla del droga-portador se completa la tolva y es transportada, mezclada, y derretida por el extrusor. El dado forma el derretimiento en el formulario requerido tal como gránulos, pelotillas, películas, o polvo, que se puede procesar más a fondo en las tabletas o las cápsulas convencionales. El oxígeno y la humedad se deben eliminar totalmente para las sustancias susceptibles a la oxidación y a la hidrólisis (9).

Bastidor semisólido. En el método del semisólido-bastidor, una solución del polímero soluble en agua, filmógeno se prepara. La solución resultante se añade a una solución del polímero insoluble en el ácido (butirato del acetato e.g., de celulosa del acetato del ftalato y de celulosa), que se prepara previamente en hidróxido del amonio o de sodio. La cantidad apropiada de plastificante se añade para obtener un Massachusetts del gel. La masa preparada del gel se echa en las películas o las cintas usando una fuente de calor controlada. El grueso de la película se controla entre 0.015-0.05 adentro. (9).

protuberancia de la Sólido-dispersión. La dispersión sólida del término refiere a la dispersión de uno o más APIs en un portador inerte en un de estado sólido en presencia de los polímeros hidrofílicos amorfos usando métodos tales como HME. En la protuberancia de la sólido-dispersión, los componentes inmiscibles se sacan con la droga, y se preparan las dispersiones sólidas. Las dispersiones sólidas se forman en las películas mediante dados. La droga se disuelve en un solvente líquido conveniente. Esta solución se incorpora en el derretimiento de polioles tales como glicol de polietileno, obtenido debajo del °C 70, sin la eliminación del solvente líquido. El solvente seleccionado o la droga disuelta puede no ser miscible con el derretimiento del glicol de polietileno. La forma polimórfica de la droga se precipitó en la dispersión sólida se puede afectar por el solvente líquido usado (9, 10).

Método rodante. En el método rodante, una solución o una suspensión que contiene la droga se rueda en un portador. El solvente es principalmente agua y una mezcla de agua y de alcohol. La película se seca en los rodillos y cortar en tamaño y formas deseados. La película es hecha preparando una mezcla preparada de antemano y añadiendo el API, y la película se forma posteriormente (11). La mezcla preparada de antemano o el lote principal que contiene el polímero filmógeno, el solvente polar, y otros excipientes, excepto el API, se añade al tanque de alimentación del amo-lote. Una cantidad predeterminada del lote principal se controla y se alimenta a través de una bomba de medición y de una válvula de control a los mezcladores. La cantidad requerida de la droga se añade al mezclador deseado con una abertura. Después de mezclar el API con el lote principal para proporcionar una matriz uniforme, la matriz se alimenta a la cacerola usando las bombas de medición. El grueso de la película se controla usando un rodillo medidor. La película finalmente se forma en el substrato y se lleva vía el rodillo de ayuda. La película mojada se seca usando la sequedad inferior controlada, preferiblemente en ausencia de corrientes o de calor externas de aire en la superficie de la película.

Evaluación del ODF

El ODF es evaluado por diversos parámetros tales como grueso, las propiedades mecánicas de la película, resistencia plegable, análisis/contenido de la droga así como por estudios de la desintegración in vitro, de la disolución in vitro, de la morfología superficial, y del gusto (12, 13).

Grueso. El grueso de la tira se puede medir por un micrómetro en las ubicaciones diferentes. Esta medida es esencial comprobar uniformidad en el grueso de la película pues este grueso se relaciona directamente con la exactitud de la dosis en la tira.

Propiedades mecánicas de la película. Los propertis mechnical son resistencia a la tensión, alargamiento del porcentaje, y módulo de elástico.

Resistencia a la tensión. La resistencia a la tensión es la tensión máxima se aplicó a un punto en el cual las roturas del espécimen de la tira. Es calculada por la carga aplicada en la ruptura dividida por la superficie transversal de la tira según lo dado en la ecuación abajo:

Alargamiento del porcentaje. Cuando se aplica la tensión, una muestra de la película estira, y esta tensión se refiere como tensión. La tensión es básicamente la deformación de la película dividida por la dimensión original de la muestra. Como los aumentos contentos del plastificante, el alargamiento de la película se observa.

Resistencia de rasgón. La resistencia de rasgón de una película plástica es una función compleja de su última resistencia a romper. Un muy de tarifa reducida del cargamento de 51 mm/min se emplea. Se diseña para medir la fuerza para iniciar el rasgado. La tensión o la fuerza máxima (encontrada generalmente cerca del inicio del rasgado) requerida para rasgar el espécimen se registra como la resistencia de rasgón en neutonios.

Módulo de Young o módulo de elástico. El módulo de Young o el módulo de elástico es la medida de la tiesura de la película. Se representa como el ratio de la tensión aplicada dividido por la tensión en la región de la deformación elástica:

Las tiras duras y frágiles demuestran una fuerza de alta resistencia y un módulo de Young con menos alargamiento del porcentaje.

Resistencia plegable. La resistencia plegable es determinada por el plegamiento repetido de la película en el mismo lugar hasta las roturas de la película. El número de épocas que la película se dobla sin la fractura se calcula como el valor de resistencia plegable.

Análisis/contenido de la droga. El análisis/el contenido de la droga es determinado por cualquier método de comprobación estándar describió para el API particular en farmacopea estándar ua de los.

Desintegración in vitro. El tiempo de la desintegración da una indicación sobre las características de la desintegración y las características de la disolución de la película. Para este estudio, la película, según las dimensiones requeridas para la entrega de la dosis, fue colocada en una malla de alambre inoxidable que contenía 10 ml de agua destilada. El tiempo requerido para que la película se rompa fue observado como tiempo in vitro de la desintegración.

Disolución in vitro. Los estudios ines vitro de la disolución se pueden realizar usando las modificaciones a la cesta estándar o el aparato de la paleta describió en farmacopea ua de los porque un aparato convencional de la paleta puede llevar a la flotación de la película. El medio de la disolución será seleccionado según las condiciones del fregadero y la dosis más alta del API.

Morfología superficial. Un estudio de la morfología superficial del ODF se realiza usando el método de la microscopia del ambiente-exploración-electrón. La uniformidad de la película y la ausencia de poros y de estriaciones indican la buena calidad del ODF.

Evaluación del gusto. Un estudio de evaluación del gusto se puede realizar usando un panel de voluntarios humanos. El ODF debe poseer el dulzor y el sabor deseados aceptables por el paciente. Los métodos ines vitro usando sensores del gusto, un aparato especialmente diseñado, y el lanzamiento de la droga por métodos pharmacopoeial modificados se utilizan con este fin. Los experimentos usando medidas de la electrónico-lengua también se han divulgado para distinguir entre los niveles del dulzor en la formulación gusto-que enmascaraba.

Requisito clínico y regulador

Para indicar bioequivalency de un producto al de la droga oral existente, un nuevo uso abreviado de la droga se requiere. Se consideran los estudios ines vitro de la disolución y la equivalencia terapéutica. La bioequivalencia comparativa entre una tableta oral de desintegración y un ODF puede ser evaluada. Si el ODF exhibe un perfil farmacocinético de diversa blanco comparado con el producto comercializado existente, el ODF se considera una nueva forma de dosificación. Para una nueva forma de dosificación, se requiere un nuevo estudio clínico. Un nuevo estudio clínico ofrece la ventaja de tres años de exclusividad del márketing al producto. Los estudios de toxicidad preclínicos no se requieren si la molécula es lo mismo que la del producto aprobado. La seguridad, la tolerabilidad, y las características de la eficacia deben ser demostradas en tales ensayos. La prueba oral de la mucosa-irritación se realiza en los modelos animales y los seres humanos. La bolsa de la hámster-mejilla es el modelo más apropiado para los criterios de la irritación que predicen antes de probar en los seres humanos (12).

Conclusión

ODFs es una forma de dosificación alternativa posible a las tabletas oral de desintegración. Estas películas ofrecen las ventajas del mouthfeel agradable y de la desintegración rápida en la boca. El bastidor solvente, la protuberancia del caliente-derretimiento, el bastidor semisólido, la protuberancia de la sólido-dispersión, y el balanceo son métodos de fabricación importantes para producir estas películas.

Renuka Mishra * es un profesor adjunto, y Avani Amin es profesor en el departamento del producto farmacéutico y de la tecnología farmacéutica, el instituto de la farmacia, Nirma University, carretera de Ahmadabad, Gujarat, la India, Sarkhej-Gandhinagar, Ahmadabad, Gujarat, la India, renukasharma81@rediffmail.com

*To que toda la correspondencia debe ser dirigida.

Referencias

1. S. Borsadia, D.O'Halloran, y J.L. Osborne, tecnología del delegado de la droga 3 (3), 63-66 (2003).

2. T. Ghosh y W.Pfister, “sistemas de envío intraorales: Una descripción, un estado actual y tendencias futuras,” en entrega de la droga a la cavidad bucal: Moléculas a comercializar, T. Ghosh y W. Pfister, Eds. (Taylor y Francisco, la Florida, prensa del CRC, 2005), págs. 1-34.

3. P.V. Arnum, “fabricación sólida de la dosificación de la externalización,” Pharm. Technol. 30 (6), 44-52 (2006).

4. R. Mishra y A. Amin, Pharm. Technol. EUR. 19 (10), 35-39 (2007).

5. M. Repka y otros, “protuberancia caliente del derretimiento,” en enciclopedia de la tecnología farmacéutica, de J. Swarbrick y de J. Boylan, Eds. (Marcel Dekker Inc. , Nueva York, vol. 2, 2da edición, 2002), págs. 1488-1504.

6. M.A. Repka y J.W. McGinity, Pharm. Revelador. Technol. 6 (3), 297-304 (2001).

7. M. Repka y J.W. McGinity, J. controlaron el lanzamiento 76 (3), 341-351 (2001).

8. J. Breitenbach, EUR. J. Pharm. Biopharm. 54 (2), 107-117 (2002).

9. A. Arya y otros, internacional. J. quím. Tech. Research 2 (1), 578-583 (2010).

10. Gole y otros, “farmacéuticas y otras formas de dosificación,” patente 5648093 de los E.E.U.U., julio de 1997.

11. R.K. Yang y otros, “película fina con el No-uno mismo que agrega los sistemas de envío uniformes de la heterogeneidad y de la droga hechos de ahí,” solicitud de patente 20080226695 de los E.E.U.U.

12. R. Mishra y A. Amin, Pharm. Technol. 33 (2), 48-56 (2009).

13. R.P. Dixit, S.P. Puthli, J. controló el lanzamiento 139 (2), 94-107 (2009).