La significación del control de humedad en la producción obediente del GMP

La conformidad del GMP en la fabricación farmacéutica requiere que cualquier proceso, persona, ambiente, o equipo con impacto directo en la calidad y la seguridad del producto que es producido deban actuar dentro de límites especificados.

Estos límites especificados deben estar bajo control directo del equipo de fabricación, con las contramedidas disponibles en caso de problema. Además, cualquier otra parte de la producción o de los procesos del almacenamiento que tienen un impacto indirecto se debe también evaluar para el impacto posible del riesgo.

La humedad no puede parecer como una causa obvia de problemas, o algo que podría incluso dar lugar a la producción que era no-obediente, solamente esta poder y ocurre. Apenas porque uno no ve un problema no significa que no hay un problema. Muchos fenómenos son influenciados por el nivel de la humedad relativa, y pueden hacer procesos de producción ser menos eficientes, los productos que producen menos fiables, y más propensos que no resuelven la especificación.

Algunos problemas comunes que pueden presentarse de control de humedad pobre son:

El cuadro 1 muestra la influencia en el almacenamiento de una variedad de materiales como cambios de la humedad relativa. El almacenamiento en este sentido no es apenas restricto al almacenamiento, sino también se aplica a cualquier material, objeto, o equipo que siga siendo inmóvil en una ubicación fija por períodos extendidos. Así pues, piense en esto también en el contexto del equipo y de colocaciones dentro de una fábrica farmacéutica.

Cuadro 1: Efecto del RH% sobre los materiales en ubicaciones estáticas.

Es importante observar la relación entre la humedad relativa (el RH%) y temperatura del aire, pues las variaciones en temperatura también afectarán al RH%. Por ejemplo, un descenso suficientemente grande en temperatura del aire puede dar lugar al vapor de agua que condensa hacia fuera. Alternativamente, las superficies frías harán la condensación formar si los descensos de la temperatura superficial debajo del punto de condensación del aire alrededor de él.

Humedad en áreas de fabricación
En la fabricación farmacéutica, la calidad y la consistencia son llave. Considere las condiciones típicas siguientes encontradas en las áreas relacionadas con la producción sólida de la dosificación:

Cuadro 2: Condiciones típicas en la producción sólida de la dosificación.

Del cuadro 2, si los niveles del RH% en esto se mantienen correctamente para el proceso señalado y los alrededores, después de ningunos problemas humedad-relacionados sea probable ocurrir, al material produjo o el equipo de producción sí mismo.

Por supuesto, los valores requeridos reales del RH% para cualquier proceso dado son dependientes sobre muchos factores, incluyendo:

• Los materiales que son utilizados y sus isotermas de la absorción, higroscopicidad, y sensibilidad para regar.
• El espacio de fabricación sí mismo: volumen, aislamiento del edificio, control de la circulación de aire, número de aberturas, ubicación geográfica, clima, etc.
• Compensaciones y comportamiento de operador: ciclos de limpieza, procedimientos para las transferencias materiales, etc.
• El GMP especificó los valores que se pueden influenciar por otros factores.

A menudo, los problemas pueden presentarse cuando ha habido un cierto cambio realizado a las condiciones de fabricación, tales como una formulación del nuevo producto, el uso de diversos llenadores, o de añadir al personal en el piso de la planta. La introducción de algunas toneladas adicionales de materiales o el adición de personales adicionales en el espacio alterará la carga en el sistema y el resultado de tramitación del aire en problemas de la humedad.

Por lo tanto, en todas las áreas de la producción, los niveles de la humedad se deben considerar siempre cuidadosamente, no apenas para adaptarse al material que es producido, pero también para tener en cuenta cualquier otro efecto que se presenta de los niveles inesperados del RH% que podrían ocurrir y potencialmente interrumpir la producción.

Así pues, las preguntas que los fabricantes farmacéuticos deben hacerse son:

• ¿Los niveles de la humedad relativa dentro de la mi instalación exceden valores especificados del GMP en cualquier momento?
• ¿Si hacen, durante cuánto tiempo? ¿Cuál es la época de recuperación de volver al valor especificado?
• ¿Cuál es el impacto de esta excursión del valor especificado, y necesito reaccionar a esto?
• ¿Se fija el tiempo de recuperación o variable? Por ejemplo, con control de humedad eficaz la recuperación será más rápida en meses de invierno secos o más larga durante períodos mojados, húmedos.

Llevando todos los puntos precedentes en mente, tarde un momento para considerar si usted está experimentando problemas relacionados humedad de la producción o de la calidad en áreas de la producción. Los problemas pueden presentarse basado en varios factores:

• El flujo de API y de excipientes no está como se esperaba; podría ser demasiado rápido o demasiado lento dependiendo de cómo la humedad afecta a los materiales.
• El ángulo del descanso en polvo o granula (figura que 3) las muestras no están como se esperaba. Si una pequeña cantidad de agua disponible puede llenar los vacíos entre las partículas, la atracción electrostática del agua a las superficies alterará el ángulo del descanso, otra muestra que las características de flujo pudieron haber cambiado.
• ¿Usted experimenta variaciones al pesar los lotes de materias primas o de producto final que se podrían causar por fluctuaciones en el contenido en agua? Esto puede ser determinada refiriendo a los isotermas de la absorción de los materiales que son pesados.
• ¿Hay muestras de las obstrucciones de la obstrucción, del apelmazamiento, u otro en silos, compartimientos, fontanería, y el equipo de proceso? ¿Hace transporte neumático toman más largo que esperado? ¿Hay el ruido adicional y la vibración que se pudieron atribuir a los bloqueos? Es también importante recordar que la presión de aire creciente de los sistemas de transporte neumático afectará al punto de condensación del aire dentro del sistema, y la condensación podría ocurrir en las temperaturas más arriba que previstas.
• Al usar los envases humedad-permeables para empaquetar, tal como bolsas de plástico y semirrígido, las bolsas del polietileno de baja densidad (LDPE) para los parenterals de gran capacidad (fuente de bajo voltaje), y las ampollas del LDPE, botellas, y los frascos, consideración debida se deben dar a la estabilidad del contenido bajo condiciones de la humedad alta.
• La humedad puede tener un efecto indeseable sobre estabilidad química (e.g algunos antibióticos pueden experimentar la hidrólisis) y estabilidad física (e.g la tarifa de la disolución puede cambiar). Las drogas con los grupos funcionales tales como ésteres, amidas, lactonas, o lactamas pueden ser susceptibles a la degradación hidrolítica, que es un modo comúnmente encontrado de degradación de la droga. Muchos polímeros que son susceptibles a la hidrólisis, por ejemplo, el PLA de los poliésteres y el PLG degradan por la hidrólisis al azar que ocurre homogéneo en el bulto del dispositivo del polímero.
• Considere el impacto de la humedad en materiales a granel y producto final.

Cuadro 3: El ángulo del descanso de un polvo o granula es el ángulo más escarpado de la pendiente o de la inmersión en relación con el avión horizontal de qué se puede llenar un material sin la caída. Una medida es a menudo preproducción admitida como control de la calidad a asegurarse que está fluyendo el material como debe.

Incluso cuando tomó en cuenta todos estos factores, una acción más radical pudo ser necesaria. Puede ser apropiado ir la derecha de nuevo al comienzo y pedir, “cómo estaba el nivel del RH% para los procesos de la producción y del almacenamiento determinados en la fase del R&D?”

En algunos casos, las condiciones ambientales para producir un nuevo producto se adoptan de un producto similar, existente ya en la producción basada en las suposiciones eso:

• Estas condiciones trabajan y se prueban, y no aparece ser ninguna desemejanzas significativa entre los dos productos.
• Particularmente en caso de que un área de fabricación existente repurposed para un nuevo producto, el sistema disponible de la HVAC puede producir esas condiciones.

Almacenamiento y almacenamiento
Es importante considerar una exposición del producto farmacéutico a la humedad en el proceso de producción entero. En almacenamiento y el almacenamiento, las desviaciones de las condiciones deseadas de la temperatura y de la humedad se deben minimizar, controlado, y documentaron.

Desafortunadamente, la temperatura y las excursiones de la humedad son casi inevitables, pero el control automatizado de los sistemas de control de la HVAC y de humedad mejorará respuesta y la recuperación, y también puede proporcionar los datos históricos y de la tendencia para seguir estas excursiones.

Aunque las desviaciones de menor importancia no tengan probablemente ningún impacto significativo, es importante considerar los efectos de las desviaciones de la temperatura o de la humedad sobre cada artículo llevado a cabo en almacenamiento. Esto puede ser una tarea de enormes proporciones, pues no es inusual para que los almacenes contengan centenares o aún millares de diversos artículos de inventario.

También vale el considerar de que los nuevos elementos serán añadidos en el futuro, que requerirán una cierta forma de evaluación. La evaluación del impacto, por lo tanto, tiene el potencial para convertirse en una tarea enorme.

Es más fácil asegurarse que la temperatura y la humedad están controladas dentro de los límites definidos (e.g. 72°F/22°C en el derecho del 50%) apoyados por los registros automáticamente generados. Tenga presente que el aire diverso que maneja estrategias puede ser necesario basado en la ubicación y el ambiente local de la cada instalación del almacenamiento.

Psychrometrics y control de humedad
Hay maneras diferentes de controlar humedad, o más correctamente, para intentar controlar humedad.

Una manera está utilizando el aire al aire libre para la ventilación. Con este método, el aire de la ventilación debe tener un contenido de una agua más baja que el aire dentro del edificio a ser eficaz, y está por lo tanto a merced de tiempo cambiante y de las condiciones estacionales.

Así, en general, debemos ignorar usando el aire al aire libre no tratado debido a su variabilidad. En lugar, revisemos más modos eficaces de tratar el aire o que entra o ya dentro del edificio. Estos métodos incluyen:

• Calefacción – este uso bajará la humedad relativa, pero sigue habiendo la humedad absoluta sin cambiar. Todavía hay la misma masa del vapor de agua y el punto de condensación es sin cambios. Esto pudo ser una estrategia razonable del control de humedad para calentar el área para la comodidad, pero en términos de la energía puede ser relativamente costoso.
• Enfriamiento – usando serpentines de enfriamiento reducir temperatura del aire debajo de su punto de condensación es más común. Este método bajará el RH% después de que se recaliente el aire frío, y también reducirá humedad absoluta. Sin embargo, la eficacia baja perceptiblemente mientras que temperatura del aire bajan debajo de 50°F (10°C). Además, la condensación inevitable que forma en los serpentines de enfriamiento puede convertirse en un problema del mantenimiento si son corrosión propensa. Finalmente, las condiciones mojadas son un buen caldo de cultivo para las bacterias y el molde, que no se quieren dondequiera cerca de la producción farmacéutica.
• La deshumidificación desecante (ADO) – este método reduce humedad relativa y absoluta, y también reduce el punto de condensación, mientras que no siendo termosensible, con un rango de operación entre 100°F a -40°F (40°C a -40°C). El sistema permite circulaciones de aire más bajas cuando está comparado a otros métodos de tratamiento del aire, dando por resultado ahorros de la energía. Esta forma de control de humedad exacto también es muy flexible para las fuentes de energía múltiples (e.g gas, vapor, LPHW, etc.), utilidades tan disponibles y el calor residual puede ser utilizado. Además, el sistema corre seco, que reduce la posibilidad del crecimiento microbiano y del mantenimiento que se presentan de condiciones mojadas, y también puede traducir a una vida más larga del equipo. Además, esta forma de control de humedad puede secarse abajo a un -94°F (- 70°C) el punto de condensación, que se puede requerir para los APIs sensibles.

Conclusión
Una vez que una gama el derecho de la blanco se especifica para una instalación, esos puntos de ajuste se deben mantener para la calidad y la consistencia en la producción. La ejecución de una estrategia eficaz del control de humedad en la producción y el almacenamiento farmacéuticos asegurará conformidad a lo largo de todo el año del GMP y aumentará seguridad del producto.

Sobre el autor
Martin Ginty es el encargado global para Munters, proveedor de la industria farmacéutica de las soluciones del tratamiento del aire para la humedad y el control del clima. Él tiene más de 20 años de experiencia en la ejecución de la automatización llana nacional e internacional y de proyectos de la HVAC.