2019-07-01
NUEVA YORK (BUSINESS WIRE) – Pfizer Inc. (NYSE: PFE) presentará a fase inicial 1b los datos clínicos sobre PF-06939926, una terapia génica de investigación potencialmente para tratar la distrofia muscular de Duchenne (DMD) en el 25to proyecto anual que la distrofia muscular (PPMD) conecta conferencia en Orlando, FL del padre. Éstos son datos preliminares extraídos de una pequeña cantidad de participantes en un estudio en curso.
La punto final primaria del estudio en curso del 1b de la fase es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de esta terapia génica de investigación. Las puntos finales secundarias del estudio clínico incluyen la medida de la expresión de la mini-dystrophin distribución dentro de fibras de músculo por inmunofluorescencia y la concentración por la espectrometría de masa de la cromatografía líquida (LCMS). Pfizer apunta alistar a aproximadamente 12 muchachos con DMD que sean 5 a 12 ambulativos y envejecidos. Hasta la fecha, 6 participantes del estudio que se extendían en años de la edad de 6 a 12 han recibido la dosis intravenosa de una sola vez de PF-06939926 en cualquier genomas/kilogramo (vg/kg) o 3E14 vg/kg del vector 1E14, como cuantificado usando un terminal invertido repetición-basó análisis cuantitativo del título del producto de droga de la reacción en cadena de polimerasa (qPCR).
La “terapia génica para los desordenes del solo-gen está en una etapa formativa en su evolución, y los datos iniciales que hemos visto en nuestro estudio para Duchenne la distrofia muscular puede ejemplificar el potencial para que esta modalidad cambie las vidas de los pacientes,” dijo Seng Cheng, vicepresidente y al principal oficial científico de la unidad de investigación rara de la enfermedad de Pfizer. “Estamos mirando adelante a emplear estos datos iniciales y a avanzar el desarrollo de esta modalidad terapéutica.”
Resultados preliminares de la seguridad
Los resultados preliminares de la seguridad muestran que los acontecimientos adversos mas comunes sospechosos para ser relacionado con PF-06939926 son apetito de la náusea, el vomitar, disminuida, el cansancio y/o la fiebre, que fueron divulgados dentro de algunos días de dosificación por 4 de 6 participantes del estudio. Los síntomas de la náusea y el vomitar fueron manejados con los antieméticos orales para 3 de los participantes, pero uno fue hospitalizado por 2 días para los antieméticos y los líquidos de reemplazo intravenosos. En todos los casos, vomitando y los síntomas de la fiebre resueltos en el plazo de 2 a 5 días y los otros síntomas resueltos en el plazo de 1 a 3 semanas.
Como se esperaba, las inmunorespuestas ocurrieron en todos los participantes y variaron en especificidad y magnitud según lo medido neutralizando niveles del anticuerpo y respuestas del linfocito T en el punto absorbente inmune enzima-ligado (ELISPOT). Uno de los 6 participantes, sin embargo, desarrolló una respuesta rápida del anticuerpo con la activación del sistema de complemento asociado a lesión aguda del riñón, a la hemólisis, y a la cuenta de plaqueta reducida. Admitieron a una Unidad de Cuidados Intensivos pediátrica y recibió a este participante puntualmente hemodialisis intermitente, así como 2 dosis intravenosas de un inhibidor de complemento. Lo descargaron del hospital después de 11 días, y su función renal volvió a normal en el plazo de 15 días. Ningunos de los otros participantes dosificados tenían acontecimientos clínicos inmune-relacionados. Cueste lo que cueste, de acuerdo con el diseño original del estudio, no se dosificará a ningunos otros participantes hasta la supervisión adicional específica de la seguridad, que ha sido endosada por el comité de seguimiento de los datos externos, han obtenido todas las aprobaciones apropiadas en los sitios clínicos de la investigación.
Resultados preliminares de puntos finales secundarias y exploratorias
Resultados preliminares de las biopsias abiertas del músculo del bíceps tardado 2 meses después de dosificar señales perceptibles de la inmunofluorescencia de la demostración mini-dystrophin con un medio de las fibras positivas del 38% tomadas de los participantes que recibieron PF-06939926 en 1E14 vg/kg y un medio de las fibras positivas del 69% tomadas de los participantes que recibieron PF-06939926 en 3E14 vg/kg.
Las concentraciones de Dystrophin en músculo sano o “normal”, o músculo sin enfermedad sabida, varían extensamente entre las muestras y los individuos, y ningún estándar industrial existe actualmente para definir una gama o un umbral “normal”. Históricamente, la concentración del dystrophin fue medida por la mancha blanca /negra occidental. Sin embargo, debido a las limitaciones de esta metodología, Pfizer apalancado su experiencia interna en la cuantificación de la proteína de la espectrometría de masa de la inmuno-afinidad y desarrolló un análisis propietario para medir la concentración del dystrophin con un amplio rango dinámico y una variabilidad baja. Usando este análisis FDA-revisado de LCMS, las concentraciones “normales” de dystrophin fueron basadas en biopsias reunidas del músculo esquelético a partir de 20 muestras pediátricas, de las cuales dio lugar a la concentración mala apenas debajo de 3.000 fmol/mg de la proteína, mientras que los niveles en las muestras individuales diferenciaron del medio aproximadamente 50 a 150%. En el estudio en curso del 1b de la fase, las mini-dystrophin concentraciones 2 meses después de dosificar para los 6 participantes del estudio de DMD mostraron una gama de 300-1800 fmol/mg de la proteína, o 10-60% de “normal”. El nivel malo de la expresión de mini-dystrophin era 23,6% para los participantes que recibieron PF-06939926 en 1E14 vg/kg y 29,5% para los que recibieron en 3E14 vg/kg.
Aunque las evaluaciones funcionales se consideren exploratorias, debido al pequeño número de participantes previstos del estudio y al riesgo para el prejuicio en un estudio de la abierto-etiqueta, los resultados preliminares para el NorthStar que la evaluación ambulativa (NSAA) está disponible para los únicos 2 participantes con por lo menos 1 año de continuación, ambos de los cuales recibieron PF-06939926 en 1E14 vg/kg. Estos participantes, que eran 7 y 8 años sobre entrada del estudio con total de la línea de fondo NSAA decenas de 24 y de 25, respectivamente, mostraron aumentos malos de 4,5 puntos en el timepoint de doce meses. Mientras que las cuentas de la historia natural NSAA de la línea de fondo son variables, las cuentas son generalmente estables o disminución en pacientes de DMD de la misma edad que estos participantes, con el índice de progresión asociado a la edad y a la función (Reino Unido NSAA/cTAP de la línea de fondo; Muntoni y otros, Plos One, en prensa).
A medida que Pfizer continúa recogiendo datos de este estudio en curso de la abierto-etiqueta en muchachos con DMD, está también en las etapas de planificación para un estudio global, seleccionado al azar, placebo-controlado de la fase 3. Se espera que este estudio comience en la primera mitad de 2020 con procesos de fabricación comerciales usando 2000 biorreactores múltiples del litro. El estudio anticipado de la fase 3 piensa a la palancada los aprendizajes del estudio en curso del 1b de la fase para informar a las decisiones de Pfizer con respecto la dosis óptima, el análisis, el método de la administración, medicaciones concomitantes, la selección del participante y a la supervisión de la seguridad.
“El campo emergente de la terapia génica tiene colaboración en su base como pacientes, científicos, clínicos, reguladores, y los payors toda la necesidad de venir junto compartir sus experiencias,” dijo Debra Miller, el CEO y al fundador de CureDuchenne. “Sin esa colaboración, no habríamos hecho el progreso en la comprensión de nuestra comunidad de la ciencia que somos orgullosos nos estamos presentando hoy.”
PPMD conectan conferencia son una reunión que reúne a las familias, cuidadores, médicos, investigadores, socios de la industria, y ésas que viven con DMD para discutir estudios y oportunidades recientes en la investigación de DMD, así como prioridades de la atención sanitaria que afectan a la comunidad de DMD.
Sobre PF-06939926
DMD es causado por una ausencia de dystrophin, una proteína que las ayudas mantener las células musculares intactas. En ausencia de dystrophin, las células musculares deterioran. PF-06939926 es un capsid adeno-asociado de investigación, recombinante del serotipar 9 del virus (AAV9) que lleva una versión acortada del gen humano del dystrophin (mini-dystrophin) bajo el control de un promotor músculo-específico humano. El capsid AAV9 fue elegido como el mecanismo de entrega debido a su potencial para apuntar el tejido del músculo. Pfizer inició el multicentro del 1b de la fase, abierto-etiqueta, estudio no-seleccionado al azar, ascendente de la dosis de una sola infusión intravenosa de PF-06939926 en 2018. La meta del estudio es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de esta terapia génica de investigación. Otros objetivos del estudio clínico incluyen la medida de la expresión y de la distribución del dystrophin, así como evaluaciones de la fuerza muscular, de la calidad y de la función.
Sobre la distrofia muscular de Duchenne
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad genética seria caracterizada por la degeneración y la debilidad progresivas del músculo. Los síntomas manifiestan generalmente en niñez temprana entre las edades de 3 y 5. La enfermedad afecta sobre todo a muchachos. La debilidad muscular puede comenzar ya desde la edad 3, primero afectando a los músculos de las caderas, área pélvica, los muslos y los hombros, y más adelante los músculos (voluntarios) esqueléticos en los brazos, las piernas y el tronco. Por las adolescencias tempranas, los pacientes pierden típicamente su capacidad de caminar y el corazón y los músculos respiratorios también se afectan, en última instancia dando por resultado muerte prematura. DMD es la forma más común de distrofia muscular por todo el mundo con la incidencia de 1 en cada 3500 a 5000 nacimientos masculinos vivos.
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